脂质体辅料·合成磷脂

　　使得脂质体大量选择合成磷脂开发的原因可能是多方面的。
 

　　1，并不是所有的磷脂在天然条件下都存在，比如长循环脂质体关键辅料MPEG-DSPE。
 

　　2，脂质体药品多由小公司开发上市，技术可能肇始于生物物理学和膜相关分子生物学的基础研究成果，而这些研究多选择使用结构确定的磷脂，以明确具体的作用关系。
 

　　3，脂质体中的磷脂，对脂质体(靶向)作用的实现非常关键，其质量控制建议应与API相当，这方面，成分复杂的天然磷脂显然不如合成磷脂有优势。
 

　　脂质体系统的稳定性受多方面因素的影响，磷脂的选择、磷脂中极性亲水基团的性质/疏水性侧链的长度和不饱和度、磷脂和胆固醇的摩尔比等，都会影响脂质体的刚性和其中药物的释放。
 

　　有别于脂肪乳药品均是基于Intralipid的处方而开发、磷脂规格和用量相对非常确定的特点，大量应用合成磷脂的脂质体制剂，在如何选择适合目标API的磷脂分子和确定其用量上，目前还没有比较明确的原则，通常做法是从API特性和之所以设计成脂质体的技术初衷出发，结合国内外临床阶段和已上市药品的处方而确定基础处方，进而试验优化确定。
 

　　得益于化学合成和生物合成手段的完善，已经在上市药品中使用的合成磷脂，只是磷脂生产商可供应产品中的很小部分。
 

　　追本溯源，了解合成磷脂的生产过程，对确定脂质体处方，评估制剂成本和辅料供应风险，相信有一定的参考作用。近期我们查阅了部分生产厂家发表的相关文献和公开资料，整理成文，以资参考。
 

　　本篇中讨论的合成磷脂，是指除蛋黄卵磷脂、大豆磷脂之外的磷脂。简而言之，基于起始物料的不同，合成磷脂可通过以下三种途径生产。
 

　　一、对天然磷脂结构改造
 

　　磷脂是甘油酯类衍生物，不同磷脂分子间的差别，主要体现在：1)极性磷酸根上连接的基团种类不同；2)与甘油主干结构连接的疏水脂肪酸链不同。后者的不同，包括脂肪酸链有无、脂肪酸链结构(不饱和程度、碳链长短)差异等方面。
 

　　因此，对天然磷脂的结构改造，有两个方向：一是对原料进行加氢，降低不饱和度，所得产品如氢化磷脂；二是对磷脂结构进行*改造，改变磷脂种类、改变两条脂肪酸链类型和数量，所得产品如蛋黄磷脂酰甘油、溶血磷脂。
 

　　常使用的氢化磷脂，主要是氢化大豆磷脂，除成本原因外，还由于它相对于氢化蛋黄卵磷脂而言，组分种类更少，更加“纯净”。药用辅料级HSPC约含有85%的DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)，和15%的PSPC(1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱)。化妆品行业中使用的氢化大豆磷脂，与上述HSPC相比，原料的PC含量要低一些。
 

　　磷脂的结构改造，一种典型方式是酶催化下的酯水解/酯代反应。部分天然磷脂，比如磷脂酰甘油(PG)、溶血磷脂(Lyso-PC)、大豆磷脂酰乙醇胺(Soy PE)、大豆磷脂酰甘油(Soy PG)等，就是由纯化后的PC经酶转化而来。
 

　　酶催化反应的优势在于，它的反应条件温和、环境污染少、特异性更好、质量和反应效率高。下图展示了磷脂结构中，不同酶的作用位点。

 

　　二、以天然提取物为起始物料，合成目标磷脂
 

　　甘油磷脂酰胆碱(GPC)常用于生产合成磷脂，它可由两种方式可以获得：一是在甘油激酶催化下，甘油磷酸化转化而来；二是天然途径获得。后者经济成本更具优势，故常以大豆来源的GPC为合成磷脂的生产原料。
 

　　该途径的生产工艺，可以简述为，纯化后的天然PC经降解得到GPC，在GPC上先后引入2位和1位脂肪酸链，纯化处理得到单一结构的磷脂酰胆碱；经酶转化反应，可进一步得到单一结构的其他种类磷脂(如PG等)。此种方式，可以生产两条脂肪酸链相同的磷脂，也可以生产两条脂肪酸链不同的磷脂(如POPC、POPG,Na)。
 

　　应用该方法，可以便捷生产DPPC、DSPC、PEG衍生化磷脂等产品。
 

　　三、以甘油衍生物为起始物料，合成目标磷脂
 

　　磷脂分子中有手性结构，全合成工艺需要在起始物料阶段，就考虑到分子的手性构型。从经济成本和环境友好性考虑，目前用于生产磷脂的甘油衍生物主要是 (S)-甘油缩丙酮 [ (S)-IPG ]，它可以转化为1,2-甘油二酯，后者经磷酸化后可得目标磷脂分子。
 

　　DPPE、DPPA、DPPS、DPPG等产品，可经该方法得到。